備受期盼的改良藥技術指南來了！6月底，CDE發(fā)布了《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱“技術指導原則”）。
此前，我國尚無明確的技術指導原則闡述化藥改良新藥應具備的臨床優(yōu)勢，以及如何通過臨床試驗證明其臨床優(yōu)勢。“技術指導原則”將盤活一批卡在“技術關”上的改良藥項目，改良型新藥的春天終于到來！
立項方向
三大臨床優(yōu)勢PK
根據《化學藥品注冊分類及申報資料要求（征求意見稿）》，境內外均未上市的改良型新藥屬于新2類（再細分為2.1、2.2、2.3、2.4四類），境外上市的改良型藥品屬于5.1類。
無論新2類還是5.1類，改良型藥品都被要求有明顯臨床優(yōu)勢，是關鍵條件。而根據“技術指導原則”，是否有臨床優(yōu)勢，要“開展臨床研究，通常在臨床試驗中對臨床優(yōu)勢進行概念驗證，并最終確證”。
“技術指導原則”將臨床優(yōu)勢分為有效性優(yōu)勢、安全性優(yōu)勢和依從性優(yōu)勢三類。那么，哪些將成為立項的熱點呢？
光學異構體、成酯、成鹽，酸根、堿基或金屬元素，或非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物）都歸入2.1類改良藥。對于此類改良藥，預計提升安全性方面的熱度較高，手性藥物研發(fā)可能重新興起。對于此類改良藥而言，需要考慮：是否增加新的不可接受的不良反應，在替代終點上是否降低療效等。
新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑改良藥為2.2類，預計提高依從性（特別是方便老年、兒童等特殊患者服用）的研發(fā)熱度較高。此外，通過替換或去除不良反應明確的輔料的項目，熱度也會較高。
新復方改良藥的2.3類，預計指南中不同機制的一線用藥復方制劑的立項熱度較高，利好進口改良藥。
2.4類為新適應癥改良藥，涉及有效性標的，預計兒科適應癥熱度較高。
以有效性為主要目標的改良型新藥，不能接受等效或非劣的設計與結果，需要做非臨床藥效學模型等早期探索性試驗，以及隨機、與境內已上市藥品陽性對照、優(yōu)效設計的Ⅲ期確證性試驗，整體項目成本較高。雖然無論哪個注冊分類都可以以有效性作為立項依據，但鑒于其失敗的風險太高，以藥品注冊上市為目標的臨床研究預計不會首選考慮優(yōu)效。
安全性優(yōu)效和依從性優(yōu)效都可以接受有效性為非劣的研究設計。從成本角度考慮，能夠接受有效性和安全性的非劣的依從性改良型新藥預計會有更多企業(yè)愿意投入。
“銷售賬”
價格彈性空間多大
一個改良型新藥項目是否值得投入，在理清立項方向之后，還要算一算“銷售賬”——改良型新藥的價格壓力到底有多大？是否值得高額的臨床研究成本投入？
差比價空間
價格可以參考已上市同通用名產品的價格，并考慮藥品差比價。十年前制定的《藥品差比價規(guī)則》（發(fā)改價格〔2011〕2452號）中，顆粒劑是片劑的1.2倍，干混懸劑則是顆粒劑的1.1倍，定價的彈性度大大降低。
不過，該文件中沒有涉及的內容就有比較大的價格彈性。比如改變給藥途徑轉化后之間的差比價規(guī)則，以及普通片劑和緩釋劑之間的差比價，有較大的價格空間。
兒科藥預計空間較大。供小兒使用的，有望單列掛網代表品計算差值，但是仍有可能逃不過進入帶量采購這個關口。
如果改良藥的創(chuàng)新值得被鼓勵，那么相關的定價應該有新的法規(guī)去支持。既然分類區(qū)分了三種不同目的改良路徑，那么是否對于以有效性為目標的產品，在定價政策上會有所傾斜呢？否則大量改良型的項目都是會選擇最容易上市的、提高依從性的方向進行設計。
醫(yī)保談判壓力
與被改良的已上市藥品目標適應癥相同的有效性改良新藥以及優(yōu)化具有明確不良反應的API結構改良新藥，預計未來要面臨的壓力主要來自醫(yī)保談判。
醫(yī)保談判的價格壓力，并非源于已上市的被改藥品，而是同機理同靶點（不同結構）的產品。如果同機理同靶點（不同結構）的產品目標適應癥相同，銷售規(guī)模更大，并且價格偏低，那么這種改良藥就沒有藥物經濟學數據支撐更高定價。這類項目投入高、風險也高。
這類項目主要涉及自帶量采購后同類作用機制/靶點的藥物價格已經非常低的適應癥，例如高血壓、糖尿病、降血脂類藥物。如果改良藥并沒有突破性的優(yōu)勢，醫(yī)保采購方應該會選擇價格更低的方案。
實際上，觀察兩個已上市成分的復方制劑的價格可知，固定劑量的復方制劑的定價是低于兩個單方制劑的總和。這意味著依從性的簡便，同樣也意味著經濟性的簡便：輔料用少了，價格下降了，醫(yī)保支付減少了，醫(yī)保支付方才有動力購買。
因此，改良藥立項之前不妨換位思考，作為醫(yī)保購買方，怎樣的改良藥才是醫(yī)保支付方愿意選擇購買的。如果醫(yī)保支付方覺得改良藥對原有的上市藥的臨床優(yōu)效值不足以提價時，醫(yī)保支付方可能會選擇療效、依從性和價格最優(yōu)的同類藥物取代。
來源：醫(yī)藥網
來源：醫(yī)藥網
110102000668（1）號